Die Möglichkeit, mit monoklonalen Antikörpern spezifische, die Aktivität von T-Lymphozyten hemmende Immunrezeptoren (sog. Immuncheckpoints) zu blockieren, hat in den letzten Jahren die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms und anderer Tumorerkrankungen revolutioniert. Seit 2018 ist die Immuncheckpoint-Blockade auch bei der adjuvanten, d.h. unterstützenden, Therapie nach einer Melanomoperation möglich, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Metastasen zu reduzieren. Allerdings ist bisher nicht genau geklärt, welche Patienten auf eine Immuncheckpoint-Blockade ansprechen und welche nicht. Bei bestimmten Patientengruppen wurde berichtet, dass sie besonders von einer solchen Therapie profitieren. Dazu gehören an Xeroderma pigmentosum - Erkrankte. Bei diesen Menschen besteht ein angeborener Defekt in der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER), einem Reparatursystem, das hauptverantwortlich für die Reparatur von durch UV-Licht ausgelösten DNA-Schäden ist. Eine funktionell leicht verminderte NER stellt auch einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener Krebserkrankungen einschließlich Hautkrebs in der allgemeinen Bevölkerung dar.

Wir untersuchen in unserem Projekt die Auswirkungen von Defekten in der NER auf die Regulation des Immunsystems. Dabei werden wir vor dem Hintergrund defizitärer NER unter anderem die Expression unterschiedlicher Immunmoleküle wie PD-L1, MHC-I und MHC-II analysieren. Zusätzlich planen wir die NER-defizitären Zellen mit UV-Licht zu bestrahlen, die Expression des Tumorsuppressorproteins p53 zu verringern und die Auswirkungen in einer Melanom-T-Zell-Ko-Kultur zu überprüfen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, das Ansprechen auf anti-PD-1 gerichtete Immuntherapien besser zu verstehen.

Aus der Arbeitsgruppe sind folgende Publikation hervorgegangen:

Fischer S, Hamed M, Emmert S, Wolkenhauer O, Fuellen G, Thiem A. The Prognostic and Predictive Role of Xeroderma Pigmentosum Gene Expression in Melanoma. Front Oncol. 2022; 12:810058. doi: 10.3389/fonc.2022.810058.

Banicka V:, Martens C., Panzer R., Schrama D., Emmert S., Boeckmann L., Thiem A.; Homozygous CRISPR/Cas9 knockout generated a novel functionally active exon 1 skipping XPA variant in Melanoma cells. Intern.J. Mol. Sci., 2022; 23, 11649 (1 – 12). doi: 10.3390/ijms231911649